有哪些奇特的药物?

时间:2021-05-21 01:55 作者: admin 浏览量:
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阿司匹林。

  目前,全世界每年消耗阿司匹林的数量高达 1500 亿片

  平摊到每个人头上,等于你我一年要吃近 20 片

  

  作为这样一枚利用率极高的药片,很多人都没有想到,它和现在被严禁的海洛因出自同一人之手。

  更戏剧性的是,阿司匹林还曾经因为海洛因的问世,而被遗忘在角落。

  

  其实在阿司匹林的一生里,这样戏剧性的时刻并不少。

  专利之争、商业大战、两次世界大战等等,都有它的身影。

  今天,我们想来说说这个奇特药物的传奇一生。


一、发现

  古时候的人们面对疼痛,没什么药可以吃,他们最常用的止痛剂是酒精。

  比如犹太人给婴儿割包皮之前,就会灌一茶匙加了糖的酒。

  

  在古老文明里,也有一些柳树能止疼的传说。

  公元前 5 世纪,古希腊“医学之父”希波克拉底在给一名村妇接生时,村妇痛得哭天喊地,旁边有人拿了一把柳树皮放到她嘴里,不久她就不疼了。

  希波克拉底记录下了这个发现,这一功效慢慢传遍世界,柳树皮成为了整个文明世界常用的药物之一。

  

  毁掉文明只需要一个拳头。

  那时候的世界不稳定,充斥着强力、残暴。很多医学财富都被切断了。

  

  柳树能重新回到人们视野里,源自于一场苹果砸到牛顿这样的“偶像剧情节”。

  大约在 1757 年,爱德华·斯通牧师在自己买下的田地闲逛,欣赏被自己承包的鱼塘。也不知道为啥,他忽然就剥了一块柳树皮放进嘴里。

  这一尝,尝到了熟悉的味道——这种苦味不就和医生开的治寒热病的药一样一样的吗!

  

  他把柳树皮制作成粉末,找寒热病人测试,效果非常好。

  通过 5 年的实验,他写信给英国皇家学会会长,在《自然科学会报》上发表了研究成果,英国开始用柳树皮替代昂贵药材。

  总啃树皮也不是回事儿, 19 世纪的科学家们开始思考柳树皮里到底是什么。

  在初期的提取过程中,就有不下 7 位科学家做出贡献。他们不仅提取出了水杨酸,还摆脱了一直扒树皮的窘境,找到了同样含有水杨酸的绣线菊。

  后来给阿司匹林取名字的时候,就用了绣线菊名字的一部分。

  

  可惜这样的成果并没有让当时的人们重视,因为服用水杨酸,会让病人感觉到嘴巴、喉咙和胃部难受,没有人愿意碰它。

  1853 年,法国化学家夏尔·热拉尔发现了水杨酸让人难受的原理,并提取出纯度很低的乙酰水杨酸(阿司匹林原型)。

  他是第一个真正意义上发现此物的人,但因为过程太复杂,放弃了,止步于成功之前。

  

  

二、诞生

  镜头摇到德国, 19 世纪的德国拥有全欧洲受到最好培养的科学家队伍,化学是重点学科。

  和阿司匹林纠缠最深的拜耳公司就诞生在这里,只不过刚开始它是个染料公司,前几十年发展平平。

  直到卡尔·杜伊斯贝格接手公司,他们才离阿司匹林近了一步。

  

  小卡是个有点意思的人。

  青年时期,他的父亲希望他早日接手家里安稳的作坊,可是他对化学十分感兴趣。这种争执通常只有两个结果,全看妈妈的反应。

  所以说,每个成功男人的背后都有一个全力支持他的母亲

  

  在激烈争执后,小卡得到了继续上学的机会,以惊人的速度在 20 岁得到博士学位。

  但是他始终找不到工作,服役了 1 年后回来,还是找不到。

  想必这时候他的父亲会对他说,看吧,读那么多书有什么用,还不如回来接手生意。

  

  小青年回了家,但没放弃写求职信,终于得到了拜耳公司的回复。

   1884 年小卡 23 岁生日那天,他拥有了正式工作,还交了个女朋友,老总外甥女,没过几年就结婚了。

  

  1890 年小卡接手公司,他立即花大价钱成立制药部,配备实验楼,火力全开搞制药。

  制药部有药研处,处长是阿图尔·艾亨格伦(艾艾);药理处,处长是海因里希·德雷泽(德德)。这两者再加上药研处的研究员费利克斯·霍夫曼(霍霍),阿司匹林的问世就齐活儿了。

  很多记载、包括拜耳公司的说法,都认定阿司匹林是霍霍一个人的成果,起因还是个很感人的故事:

  为了减轻父亲的严重风湿症痛苦,免受服用水杨酸钠造成的胃不适。

  有才华+好品质,这样的故事太适合流传到各处了。

  

  但是阿司匹林的出生恐怕没有这么简单,还有另一个版本

  艾艾作为药研处处长,决定寻找一种有水杨酸疗效、没有副作用的药物,把任务分配给了霍霍。

  霍霍在实验室反复做了多次实验,终于得到了纯净的乙酰水杨酸,艾艾很满意。

  

  然而德德反对。

  他认为水杨酸会造成心脏衰弱,乙酰水杨酸也会有同样的缺陷。不过这事倒是启发了他,可以让霍霍做另一个任务。

  

  两个星期后,魔丸海洛因问世。

  海洛因的名字叫 heroin ,因为所有试验者吃了这样东西后都有力拔山河气盖世的感觉,就和 hero (英雄)挂了勾。

  德德对这个成果非常满意,把它作为强力止咳药推出,认为它能治疗新生儿啼闹、受凉、流行性感冒、关节疼痛,甚至还要做成日常提神饮料。

  

  魔丸太耀眼,灵珠的成果显然被忽视了,只有艾艾还惦记着。

  他通过自己试验,又找了许多医生朋友帮忙,得到很不错的反馈,让全公司都知道了灵珠的存在。

  

  相应的,乙酰水杨酸也有了自己的名字, Aspirin (阿司匹林)。

  选用“乙酰”的首字母 和绣线菊的前几个字母 spir ,加上后缀 in ,在1899年7月投产。

  魔丸灵珠各自长大,秘密终究会暴露。

  1913 年海洛因的成瘾性暴露无遗, 5 年后被世界多地列为禁用毒品

  

  阿司匹林则走到了今天。

  艾艾是灵珠的伯乐。

  他脾气好、对人慷慨、聪明、长得还帅,是拜耳的发明冠军,唯一的缺点可能就是花心(他的第 3 任妻子就是给他照顾 6 个孩子的保姆)。

  可惜他的后半生很惨,差点死在毒气室,后面会再提到。

  

三、出道

  小卡没有忘记商人必做的一件事,申请专利。

  先占为己有,才能坐着赚钱不腰疼。

  

  在德国以及大多数国家,乙酰水杨酸被认为是若干年前由他人发现的,所以不能申请专利,只有美国和英国能批准。

  恰好这也是两大块肥肉,拜耳公司就高高兴兴去了。

  1898 年和 1900 年,拜耳公司分别在英国和美国获得了乙酰水杨酸制备的受保护专利权。这两份专利申请的批复文都认可拜耳公司有着与前人发现的不同的制备过程。

  正是这句“与前人发现的不同的”,为拜耳的专利之路埋下祸根,随时可能爆发。

  

  神药问世,理应先敲锣打鼓吹起来,但阿司匹林的亮相很低调。

  拜耳公司把它寄往各个医院,拜托收到药物的医生、医院可以全面试用它。

  这么低调是有原因的,当时大打广告推销的都是一些假药,为医学界所不齿。

  承载着很多期望的新人阿司匹林,可不能扎进去毁人设,低调入场才是好选择。

  

  不出所望,在寄出阿司匹林后的 3 年中,正面赞扬阿司匹林的科学论文出现了约 160 篇,人们狂热 pick 它:

  我家爱豆无所不能,它真的很努力!

  这种认可远超过生产、推销阿司匹林的人

  

  小卡很清楚,要让人们只识阿司匹林,不识乙酰水杨酸,才是真的成功。

  在此时,很多生产、销售乙酰水杨酸的公司,已经在没有专利权的国家疯狂啃大饼了,拜耳必须加快步伐。

  

  1905 年 5 月 2 日,医学立法史上一次有关知识产权保护条款的最激烈的争辩开始了。

  原告是拜耳公司,被告是海登化工公司,一家欧洲水杨酸类物质生产大户。

  起因是被告把乙酰水杨酸出口到了英国,原告感受到了冒犯。

  现场汇集了来自欧洲各地的新兴制药化学领域的顶尖专家,还有众多律师界大腕,由大法官法院(英国三大高等法院之一)经验最丰富的法官来主持。

  大法官特意带着一本化学基本教程来作为参考,以防自己在现场蒙圈。

  

  被告很直白,直接承认了:对,我们是向英国出口了,但乙酰水杨酸不是你们首个发现的,你们的专利是用谎言骗来的。

  原告的回应则是:之前确实很多人都制得了乙酰水杨酸,但是只有我家霍霍得到了纯品。

  

  这场争论进行了 8 天才结束。

  缓了 2 个月,大法官宣判,拜耳公司的专利申请是“形成于事故、错误,或者是以别有用心的意图构筑起来的,目的只是为了最大可能地造成混乱”。

  原告败诉,从此在英国,所有厂商都可以生产销售乙酰水杨酸

  评论家们这样评论这起官司:凡动刀的,必死在刀下

  

  其实这个判决,还有另一个意味,映射了当时人们对德国化工界的担心。

  在趋于恶化的国际关系中,德国这个工业优等生尤其刺眼,它的一切成就超出了商业范围。

  被泼了冷水的小卡才不会轻言放弃,他要带着“阿司匹林”这个名字霸占市场。

  虽然在英国败诉,但他开设了子公司,保住阿司匹林的品牌所有权,大打广告。

  伦敦和曼彻斯特的医生给病人开药时,总是习惯将复杂的“乙酰水杨酸”写成“阿司匹林”。

  

  在美国的步伐也不能停。

  拜耳公司的推销员跑遍美国,敲医生的门,塞给他们赠品药和赞许阿司匹林的重头文章。

  因为实在赚钱,大量走私贩开始介入,导致非法生产的销量占据了将近一半。

  拜耳公司开始自己制作药片,打上“拜耳十字”字样。

  阿司匹林本来可能就这样安安稳稳过一生了,但老天觉得它的历练还不够。

  

四、纠葛

  1914 年,一战爆发。

  当时的德国工业远远领先于其他国家,战争就意味着贸易中止。

  英国失去了许多药物的进口支撑,包括阿司匹林,于是干脆破罐破摔,“阿司匹林”不过就是个名字,拿来就是了。

  1915 年《柳叶刀》杂志发表说明,鼓励英国厂商生产。

  

  可惜英国大部分企业还没有掌握好工艺,这一决定导致英国市面上充斥了品质参差不齐的阿司匹林。

  有英国军医给同事写道:(这些阿司匹林)像是碎粉笔渣子,非常难以下咽。大兵们死活都不肯吃。

  

  另一边,虽然美国只想做个旁观者,但英国不答应,把手伸到了大西洋,刺啦一声切断了美国和德国之间的贸易。

  凡事见面好商量,美国和德国见不着面,情分就淡了。

  1917 年 4 月 6 日,美国对德宣战。

  

  正是这一年,拜耳公司在美国的专利权到期,美国几家磨刀霍霍的化学公司早就准备好了,其中就有著名的孟山都农业化学公司。

  (插播:2018 年 6 月,拜耳公司收购孟山都,成为唯一股东。)

  一战德国大败,阿司匹林也似乎从拜耳公司的手里滑落。

  

  恰逢此时,流感袭来。

  1918 年,历史上著名的“西班牙大流感”爆发,死亡人数超过整个一战期间的五倍。

  美国公共卫生协会发布了一系列建议,尽量避免一切不必要的公众聚会,学校停课、军营封闭,股票市场、银行、店铺一律停业,火车、电车和公共汽车停驶。

  一些城市规定人们上街必须戴口罩。

  医学界到头来还是用了所有办法里最有效的阿司匹林。

  在这场流感中染病、存活下来的人,就包括富兰克林·德拉诺·罗斯福(美国第 32 任总统)。

  在许多幸存者的眼里,阿司匹林是神药,是黑暗中的光芒。

  

  从 1918 年到 1920 年期间,阿司匹林的生产量和销售量翻了不止一番。众多厂商已经盯上了它,打算大赚一笔了。

  进入和平时代的世界,就是消费的世界,而英雄,是最好的广告

  一战后,不同国家制定了不同的商标法和贸易法规,形成十分复杂的体系,这个世界上出现了很多“阿司匹林”。

  光是在美国大大小小的药店里,就有上百种不同的牌子,造成了现代史上空前激烈的商业大战。

  还有件趣事儿:有一伙自称“阿司匹林帮”的团伙,居然闯入库房,偷走了价值 9.2 万美元的拜耳阿司匹林(超过 100 万片)。

  人们开始相信,它是家家户户必备的东西。

  1930 年,有人说这是“阿司匹林时代”。

  多么风光的时刻啊。

  

  拜耳公司在自己的厂房前立起了一个阿司匹林药片模型,直径 236 英尺,有灯光照明,上面有“拜耳十字”标志。

  灯光点亮时,莱茵河一带几公里远近的人都能看到。

  对于小卡来说,阿司匹林是他珍视的宝藏,成就了他的一生,但他还有个心愿,就是实现德国工业一体化。

  一战对德国造成的创伤,足以让大家伙儿意识到,团结在一起才能更强,不受欺负。

  德国六大化工企业和股东们决定联手,结合成了一个强大的组织——法本公司

  如小卡所愿,法本公司成了全球化学工业界从未出现过的大腕。

  强者要么贡献世界,要么破坏世界。就在拜耳的灯牌亮起来没多久,法本公司被德国纳粹党盯上,拉上了贼船,成为暴行背后强大的资金支柱,总援助达到了 8000 万马克上下。

  

  1935 年 3 月 19 日,小卡逝世。

  英国《泰晤士报》发表悼文说“……他是世界上迄今为止效率最高、成果最重大的企业家。”

  他的愿望都在逝世前实现了,此时的闭眼,也许是上天给他最后的礼物。

  20 世纪 30 年代中期,在南美洲所有的阿司匹林广告上,都出现了纳粹的黑十字标志卐

  灵珠被一股暗黑气息裹挟,传输到各地。

  

  更讽刺的是,曾经为阿司匹林做出贡献的艾艾,被关进了集中营。在博物馆里阿司匹林的发明者标牌上,只有霍霍和德德的姓名。

  犹太人不被允许在德国的任何经济活动中起作用。

  当俄军攻破艾艾所在的集中营时,距离毒气室建好只剩下几周,生死只在一瞬间。

  阿司匹林问世 50 周年,苦于找回自己姓名的艾艾去世,直到那天他也没能得到世界给他的回应。

  二战结束后,法本公司解体,拜耳公司重新回到药品的研制和生产上。

  阿司匹林仍是他们最成功的、利润最高的产品。

  

五、延续

  经历了两次世界大战的阿司匹林,这回大概可以尘埃落定了。

  但这个世界不存在独霸,国家如此,人如此,药也是。

  易溶阿司匹林的出现以及泰诺、扑热息痛、布洛芬等新药物的出现狠狠冲击了阿司匹林,夺下了它的销售宝座。

  风光不再的阿司匹林遭受到了被埋没的危机,要想翻身,只能不断地问自己,我是谁?

  

  半个多世纪,人们在它的药效上绕来绕去,只关心它能治什么病,却没有人关心它为什么能治病。

  科学家们开始思考这个问题。

  

  当阿司匹林在人体内的作用被揭示后,人们意外发现,它好像不只能止痛、退烧,还是治疗心血管疾病的良药。

  这种随着新世纪到来而逐渐严重的疾病,正深深困扰着人们。

  1985 年,美国卫生与公众服务部部长在一场新闻发布会上,举着一瓶阿司匹林告诉全世界的媒体代表:

  一天一片阿司匹林——心肌梗死患者的福音。

  到如今,它的潜能更是被挖掘,脚癣、老年性痴呆、癌症等等疾病,都有它的用武之地,需要更多的临床实验来证明。

  

  在农业上,它也有让作物增产、给鲜花保鲜的作用。

  这个小药片坎坎坷坷走到今天,真不容易。

  《中国心血管病报告 2018 》概要推算出我国的心血管病现患人数为 2.9 亿,占总人口的 20 %,死亡率位居所有疾病的第一

  阿司匹林作为有效药物之一,经受了种种神话或质疑,如今需要被更正确地认识和使用。


  阿司匹林的故事还在继续,今年它已经 123 岁了

  科研的过程大多枯燥,关于它的故事还是想讲给大家听听。

  删减了很多人名和研发过程,想对这些割舍的部分道个歉,每一步前进都值得被我们尊敬。

  

  正如《阿司匹林传奇》结尾所说,它的发明,应当感激的人多得数不清,这样的人还会继续增多

  它不只是阿司匹林,它还是每个不应该被忘记的人的名字。

  这片小小的药丸,是上百年跌宕起伏历史的见证者,战争、流感、世界的分分合合,在历史的洪流中它渺小也强大,正如身处历史中的每一个我们。

  每一个见证,都是给未来的礼物

  

  注:

  2019 年,美国心脏协会( AHA )和美国心脏病学会(ACC)表明,不推荐 70 岁以上、没有心脏病和中风症状的人群常规使用低剂量的阿司匹林( 81 毫克)。

  本身患有会增加出血风险疾病(如消化性溃疡,胃出血)的任何年龄人群,也同样不推荐。

  

  这篇文章是我们的新尝试,在评测、科普的同时,挖掘我们身边一些看似平凡普通的小物件,给大家看看它们不为人知的故事。

  故事有点长,希望大家喜欢。

  

参考文献:

  [1] 阿司匹林传奇. (英) 杰弗里斯. 暴永宁 / 王惠 译.生活·读书·新知三联书店出版

  [2] 医药的真相·别让药品害了你. 德吕恩·布奇 .孙红 / 马良娟 译.新世界出版社出版

  [3] The first 3500 years of aspirin history from its roots – A concise summary[J]. Maria Rosa Montinari,Sergio Minelli,Raffaele De Caterina.Vascular Pharmacology . 2018

  [4] 《中国心血管病报告 2018》概要,中国循环杂志 2019 年3月第34卷第3期(总第 249 期)Chinese Circulation Journal,March,2019,Vol. 34 No.3(Serial No.249)

  [5].html

  [6].-answers/aspirin-questions-and-answers

  

  

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